Dopo il diploma nel 1993 all’Accademia nazionale d’arte drammatica, diventa presto una delle interpreti più affermate del teatro italiano. Già nel 1993 è notata dalla giuria del Premio Wanda Capodaglio che le conferisce il riconoscimento attribuito ai miglior allievi delle scuole di recitazione d’Italia.
Importante per la sua carriera teatrale è il sodalizio che la lega a Luca Ronconi con la regia del quale spicca particolarmente nei ruoli di Rosaura ne I due gemelli veneziani di Carlo Goldoni, Lucia ne Il Candelaio di Giordano Bruno e (accanto a Mariangela Melato) Lidia in Amor nello specchio di Giovan Battista Andreini (Premio Ubu 2003 come migliore attrice non protagonista).
Interprete di successo anche in alcuni spettacoli di Massimo Castri, Manuela Mandracchia è Mommina in Questa sera si recita a soggetto di Luigi Pirandello (Premio UBU come migliore attrice giovane) e Laura ne Il padre di August Strindberg. Tra gli altri spettacoli da lei interpretati, sono da ricordare L’ignorante e il folle di Thomas Bernhard con la regia di Mauro Avogadro, e Ritter, Dene, Voss di Thomas Bernhard.
Nel 2006 con Sandra Toffolatti, Mariàngeles Torres ed Alvia Reale costituisce il gruppo MitiPretese con il quale crea e dirige e interpreta Roma ore 11, tratto da un’inchiesta di Elio Petri, messinscena che vince il Premio ETI – Gli Olimpici del Teatro come miglior spettacolo d’innovazione del 2007. Nel 2009 scrive, dirige e recita in Festa di Famiglia insieme a Sandra Toffolatti, Mariàngeles Torres ed Alvia Reale, tratto da Luigi Pirandello e realizzato con la collaborazione alla drammaturgia di Andrea Camilleri. In scena anche Fabio Cocifoglia e Diego Ribon.
Al cinema, è stata diretta tra gli altri da Nanni Moretti (Habemus Papam), Cristina Comencini (Quando la notte), Francesca Archibugi (Il nome del figlio), Marco Bellocchio (Fai bei sogni), Alessandra Mortelliti (Famosa), Francesca Comencini, Susanna Nicchiarelli e Paola Randi (Luna nera), Pietro Castellitto (I predatori) e Maria Sole Tognazzi (Petra). È una delle voci del programma radiofonico “Ad alta voce” di radio3.